Главная Обратная связь

Дисциплины:






Енергетичний баланс b-окиснення жирних кислот



Суми

Вид-во СумДУ

УДК 577.125(075.8)

П 75

Рекомендовано до друку вченою радою

Сумського державного університету

( протокол № 6 від 31.01.2008р.)

Рецензенти:

д-р мед.наук, проф. А.Г. Дяченко

(Сумський державний університет);

канд.біол.наук., доц. Н.М. Іншина

(Сумський державний педагогічний університет)

 

Прімова Л.О., Висоцький І.Ю.

П75 Курс лекцій з біохімії. Розділ «Метаболізм ліпідів»:

Навчальний посібник. – Суми: Вид-во СумДУ, 2008. - 82 с.

ISBN 978-966-657-172-7

У посібнику викладені матеріали лекцій з метаболізму ліпідів у організмі людини, які відповідають сучасним поглядам на обмін цих речовин, висвітлені основні молекулярні механізми порушення обміну різних класів ліпідів, які покладені в основу розвитку найбільш поширених захворювань. Матеріал лекцій відповідає програмі, затвердженій МОЗ України і ЦМК з вищої медичної освіти.

Для студентів вищих медичних навчальних закладів ІІІ-ІV рівнів акредитації.

УДК 577.125(075.8)

© Прімова Л.О., Висоцький І.Ю., 2008

ISBN 978-966-657-172-7 © Вид-во СумДУ, 2008

Навчальне видання

 

 

Прімова Людмила Олександрівна, Висоцький Ігор Юрійович

 

Курс лекцій з біохімії

 

Розділ

« МЕТАБОЛІЗМ ЛІПІДІВ»

 

Навчальний посібник

 

Дизайн обкладинки Н.О. Кравченко

Редактор П.М. Єфіменко

Комп'ютерне верстання Л.О. Прімова

 

 

Підп. до друку 28.02.2008.

Формат 60х84/16. Папір офс. Гарнітура Times New Roman Cyr.Друк офс.

Ум. друк. арк. 4,76. Обл.-вид.арк. 3,51.

Тираж 120 пр. Вид. № 256

Зам. №

 

Видавництво СумДУ при Сумському державному університеті

40007, м. Суми, вул. Р.-Корсакова, 2

Свідоцтво про внесення суб'єкта видавничої справи до Державного

реєстру ДК № 3062 від 17.12.2007.

Надруковано у друкарні СумДУ

40007, м. Суми, вул.. Р.-Корсакова, 2

 

Передмова

 

Починаючи з другої половини 20-го сторіччя пріоритетним напрямком у дослідженнях патології обміну речовин стало вивчення порушень ліпідного метаболізму і залишається таким донині. Причина в тому, що спадкові та набуті патології обміну ліпідів – найбільш розповсюджені метаболічні розлади, якими страждає населення різних країн. Не менше 10% з них становлять дисліпопротеїнемії. Від 20 до 50% людей у країнах Європи мають ту чи іншу форму ожиріння. Біля половини від загального рівня смертності зумовлено серцево-судинними захворюваннями, біохімічною основою яких є атеросклероз, а фактором ризику - порушення обміну ліпідів.

У зв'язку з вище викладеним, опанування базових питань розділу «Метаболізм ліпідів» є необхідним для розуміння основних шляхів перетворення ліпідних молекул в організмі, механізмів порушення та методів корекції ліпідного обміну, що стане у пригоді студентумедику і майбутньому лікарю будь-якої спеціальності.



Як правило, під час вивчення названої теми, студенти стикаються з певними труднощами, які пов'язані з відсутністю «універсального» підручника. На допомогу студентам автори намагалися внести у конспект лекцій матеріали, які відповідають сучасним поглядам на обмін ліпідів, у повному обсязі, відповідно до програми з біологічної хімії, яка нині діє. А також подати інформацію у найбільш доступній для сприйняття формі. Використані схеми процесів, таблиці, малюнки, акценти у найбільш важливих питаннях, допоможуть сформувати уявлення про перебіг метаболічних шляхів обміну ліпідів в організмі людини, зрозуміти механізми основних процесів.

Сподіваємося, що курс лекцій допоможе студентам засвоїти одну з найбільш складних тем у біохімії, отримати базові знання, які у подальшому необхідні для вивчення клінічних дисциплін.

 

Лекція 1

Метаболізм ліпідів: катаболізм триацилгліцеролів, окиснення жирних кислот і гліцеролу. Метаболізм кетонових тіл

План:

1.1 Біологічна роль, класифікація, будова та функції основних класів ліпідів. Жирно-кислотний склад ліпідів.

1.2 Основні шляхи внутрішньоклітинного метаболізму ліпідів.

1.3 Катаболізм триацилгліцеролів: послідовність реакацій, механізми регуляції активності триацилгліцеролліпази, нейрогуморальна регуляція ліполізу.

1.4 Окиснення жирних кислот: послідовність реакцій, енергетика процесу.

1.5 Окиснення ненасичених жирних кислот та жирних кислот із непарним числом атомів вуглецю.

1.6 Метаболізм гліцеролу.

1.7 Метаболізм кетонових тіл.

 

1.1 Біологічна роль, класифікація, будова та функції основних класів ліпідів. Жирно-кислотний склад ліпідів

Ліпіди – біоорганічні сполуки різноманітного походження і структури, нерозчинні у воді, але розчинні у неполярних органічних розчинниках - хлороформі, тетрахлор-метані, діетиловому ефірі та ін.

Основні функції ліпідів у організмі людини:

· Енергетична – ліпіди використовуються як ефективне джерело енергії і здатні утворювати резерви енергетичного матеріалу в жировій тканині.

· Структурна – ліпіди є компонентами зовнішніх і внут-рішніх клітинних мембран, зумовлюють їх властивості та впливають на функції.

· Регуляторна – окремі класи ліпідів (вітаміни, гормони), як фізіологічно активні речовини, регулюють метаболічні процеси в клітинах.

 

 

· Резервна – на відміну від вуглеводів, здатність ліпідів до накопичення необмежена. Вони депонуються переважно у жировій тканині.

· Транспортна -транспортні форми ліпідів – ліпопротени - перерозподіляють ліпіди між органами і тканинами організму.

· Бар¢єрна -ліпіди створюють бар¢єр, який захищає організм від термічного і механічного впливу.

Класифікація.Залежно від хімічної структури компонент-тів, які вивільняються при гідролізі, ліпіди поділяють на прості, складні, попередники і похідні ліпідів.

Прості ліпіди–цескладні ефіри різних спиртів із жирними кислотами. До цього класу відносять – жири, воски, стерини, складні ефіри вітамінів А і Д.

Складні ліпіди – крім спирту і жирних кислот містять додаткові компоненти (залишки фосфорної кислоти, азотові основи, вуглеводи та їх похідні). До цього класу відносяться фосфоліпіди, гліколіпіди, сульфоліпіди, аміноліпіди, ліпопротеїни.

Попередники і похідні ліпідів: жирні кислоти, гліцерол, стероїдні гормони, жовчні кислоти, жиророзчинні вітаміни, простагландини, тромбоксани, лейкотрієни.

 

I Прості ліпіди:

1 Ацилгліцероли (нейтральні ліпіди) – складні ефіри трьохатомного спирту гліцеролу та вищих жирних кислот. Нейтральні жири не містять заряджених чи полярних функціональних груп, тому є неполярними гідрофобними речовинами.

Залежно від кількості жирних кислот, які зв¢язані з спиртовими групами гліцеролу, розрізняють – моно-, ди- та триацилгліцероли:

 

 

СН2 – О – СО –R1 СН2 – О – СО –R1 СН2 – О – СО –R1

| | |

СН – ОН СН – О – СО –R2 СН – О – СО –R2

| | |

СН2 – ОН СН2 – ОН СН2 – О – СО –R3

Моноацилгліцерол (МАГ) Диацилгліцерол (ДАГ) Триацилгліцерол (ТАГ)

 

Якщо всі три кислотні радикали належать одній кислоті, такі триацилгліцероли називають простими (триолеїн), якщо різним жирним кислотам – змішаними (олеопальміто-стеарин). Більшість природних ліпідів містять суміш простих і змішаних триацилгліцеролів.

Жирні кислоти, які входять до складу ТАГ визначають їх фізико-хімічні властивості. Ліпіди з переважним вмістом ненасичених жирних кислот - рідкі, а насичених - тверді. ТАГ жирової тканини людини на 70% складені з ненасичених жирних кислот, решта – з насичених, тому при нормальній температурі тіла ліпіди знаходяться у рідкому стані. Нейтральні жири знаходяться в організмі у вигляді протоплазматичного жиру, який є структурним компонентом клітин, або у формі запасного, резервного жиру. Протоплазматичний жир має постійний хімічний склад і міститься в тканинах у певній кількості, яка не змінюється навіть при патологічному ожирінні. У той самий час кількість резервного жиру може значно коливатися. До складу мембран жири не входять, основна їх функція - резервна.

2 Стероїди -похідні циклопентанпенгідрофенантрену. Залежно віднаявності додаткових метильних груп і довжини бокового ланцюга у положенні 17 вони поділяються на: стерини, стероїдні гормони, жовчні кислоти, серцеві глікозиди та інші сполуки.

Стерини - це стероїди, які містять боковий ланцюг із 8-10 атомів вуглецю і ОН- групу в 3-му положенні. У організмі людини важливе місце серед стероїдів займають стерини (стероли), тобто стероїдні спирти. Головним представником стеринів є холестерол. Холестерол має подвійний зв¢язок між 5-м і 6-м атомами вуглецю, тобто є ненасиченим спиртом. Гідроксильна група при С-3 може бути етерифікована вищою жирною кислотою, при цьому утворюється ефір холестеролу (стерид). Ефіри холестеролуєтранспортною (у складі ліпопротеїдів крові) і резервною формами холестеролу. Вони депонуються у цитозолі клітин.

 

Н3С

Н3С СН3 Н3С СН3

Н3С

Н3С СН3 Н3С СН3

                   
   
     
     
 
 


НО R-CО-О

Холестерол Ефір холестеролу (холестерид)

 

Основні функції холестеролу в організмі людини:

· структурна - входить до складу плазматичних мембран.Холестерол знаходяться у гідрофобній частині ліпідного бішару, оскільки вся циклічна частина молекули з боковим ланцюгом – гідрофобна. Гідрофільна ОН-група примикає до гідрофільних «головок» фосфоліпідів. Холестерол знижує плинність мембран і надає їм більшої жорсткості. Разом із фосфоліпідами і білками він забезпечує вибірну проникність мембран клітини, регулює її стан і активність пов¢язаних з ними ензимів;

· попередник у синтезі стероїдних гормонів, жовчних кислот, вітаміну Д3.

 

II Складні ліпіди:

1 Фосфоліпіди. Залежно від спирту, який входить до складу фосфоліпіду, їх поділяють на гліцерофосфоліпіди і сфінгофосфоліпіди.

1.1 Гліцерофосфоліпіди – цескладні ефіри гліцеролу і жирних кислот, похідні фосфатидної кислоти, етерифікованої аміноспиртами – холіном, етаноламіном, серином.

Залежно від аміноспирту, який входить до складу фосфоліпіду, вони мають назву - фосфатидилхолін (лецетин), фосфатидилетаноламін, фосфатедилсерин.

 

СН2 – О – СО –R1

|

СН – О – СO –R2

О

| ||

СН2 – О – Р – О– холін (етаноламін, серин)

ОН

Холін--О-СН2-СН2-N+- (СН3)3

Етаноламін - -О-СН2-СН2-NН2

Серин - -О-СН2-СН-NН2

СООН

У природних фосфоліпідах у a-положенні знаходяться насичені жирні кислоти, у b-положенні - ненасичені жирні кислоти. Інозитфосфатиди замість азотистої основи містять 6-атомний циклічний спирт інозитол.

 

СН2 – О – СО –R1

|

СН – О – СО –R2

О ОН Н

|| Н Н ОН ОН

СН2 – О – Р Н Н

| О Н

ОН ОН ОН

 

Біологічна роль гліцерофосфоліпідів базується на їх амфіфільних властивостях. У своїй структурі вони містять гідрофільні, полярні «голівки», які представлені залишками азотової основи і фосфорної кислоти, і гідрофобні неполярні «хвости» (вуглеводневі радикали жирних кислот).

· Завдяки амфіфільності, у водному середовищі фосфоліпіди формують ліпідний бішар мембран, утворюють міцели та ліпосоми.

· Інозитолфосфатид-4,5-дифосфат і продукти його гідролізу (діацилгліцерол та інозитом-3-фосфат) є вторинними посередниками передачі гормонального сигналу в клітину.

· До гліцерофосфоліпідів відносять також плазмалогени – фактори активації тромбоцитів і кардіоліпіни – компоненти внутрішніх мембран мітохондрій.

1.2 Сфінгофосфоліпіди – містять аміноспирт сфінгозин, один залишок жирної кислоти, зв¢язаний із аміногрупою амідним зв¢язком, залишок фосфорної кислоти і азотову основу (частіше холін).

Сфінгомієліни - найбільш поширені сфінгофосфоліпіди. Особливо багато їх у нервовій тканині. Вони також зустрічаються у тканинах нирок, печінки та інших органів. Молекула сфінгомієліну містить полярну «голівку» (позитивно заряджений залишок холіну і негативно заряджений залишок фосфорної кислоти), та два неполярних «хвости» (аліфатичний ланцюг сфінгозину і ацильний радикал жирної кислоти).

 

Фосфохолін


О Жирна кислота

½½

3С)3N+-CН2-СН2-О-Р-О-СН2 О

½ ½ ½½

О- СН-NН-С –R

½

НО-СН-СН=СН-(СН2)12-СН3

 
 


Сфінгозин

Структура сфінгомієліну

· Сфінгомієліни як амфіфільні речовини є структурними компонентами мембран.

· Сполуки сфінгозину з жирними кислотами мають назву церамідів.

НО-СН2 О

Сфінгозин ½ ½½ Жирна кислота

СН-NН-С –R

½

НО-СН-СН=СН-(СН2)12-СН3

Структура цераміду

2 Гліколіпіди – широко представлені в тканинах мозку, у невеликій кількості зустрічаються в інших тканинах.

2.1 Глікосфінголіпіди - вуглеводні похідні церамідів - є головною формою гліколіпідів у клітинах тварин.

На відміну від сфінголіпідів, глікосфінголіпіди не містять фосфорної кислоти й азотової основи, але включають один або декілька залишків вуглеводів. Вуглеводна частина може бути моносахаридом (частіше галактоза), олігосахаридом (залишки глюкози, галактози, ацетельовані глюкозаміни, галактозаміни та ін.). Частіше всього галактоцераміди містять жирні кислоти із 24 атомами вуглецю – лігноцеринова, нервонова, церебронова.

Сфінгозин

 
 


ОН О

½ ½½

СН3-(СН2)12- СН=СН-СН-СН-NН-С-СН-(ОН) --(СН2) 21-СН3

СН2ОН

НО О О СН2 Жирна кислота(церебронова кислота)

Н

Н Н

Н ОН

ГалактозаСтруктура галактоцераміду

2.2 Гангліозиди – утворюються з глікозилцерамідів і додатково містять одну чи декілька молекул сіалової кислоти (частіше нейрамінову), а замість залишку глюкози – складний олігосахарид.

Схема структури найпростішого з гангліозидів гематозиду:

Галактоза – Глюкоза – Сфінгозин

½

N-ацетилнейрамінова кислота

· Гангліозиди знаходяться переважно у сірій речовини мозку, у плазматичних мембранах нервових і гліальних клітин, виконують рецепторні та інші функції.

 

Жирно-кислотний склад ліпідів

Жирні кислоти – аліфатичні карбонові кислоти. У організмі можуть знаходитися у вільному вигляді (сліди) або є структурними компонентами різних класів ліпідів.

У природі виявлено більш ніж 200 жирних кислот, але в тканинах людини і тварин у складі простих і складних ліпідів зустрічається лише 70. Значне розповсюдження мають не більше 20 жирних кислот. Всі вони мають парну кількість атомів вуглецю від 12 до 24. Частіше зустрічаються довголанцюгові жирні кислоти з більш ніж 20 атомами вуглецю, їх називають «вищі жирні кислоти» (ВЖК).

Властивості, структура, номенклатура:

· ВЖК виявляють амфіфільні властивості (містять одну гідрофільну карбоксильну групу і гідрофобний вуглеводневий ланцюг.

· ВЖК умовно поділяють на 3 групи: насичені (не мають подвійних зв¢язків), мононенасичені (з одним подвійним зв¢язком), поліненасичені (з двома і більше подвійними зв¢язками).

· Подвійний зв¢язок частіше розташований між 9-м і 10-м атомами вуглецю. Додаткові подвійні зв¢язки, як правило, знаходяться на ділянці між 11-м атомом вуглецю і метильним кінцем ланцюга. У природних ненасичених жирних кслотах подвійні зв¢язки завжди “ізольовані”, тобто відділені двома простими зв¢язками через метиленові групи:

(-СН = СН – СН2 – СН = СН-)

· Відповідно до систематичної номенклатури, для позначення кількості атомів вуглецю і подвійних зв'язків у структурі жирної кислоти використовують цифрові символи, наприклад, олеїнову кислоту позначають як С18:1, де перша цифра відповідає кількості атомів вуглецю, друга – показує число подвійних зв'язків.

· Природні ненасичені жирні кислоти мають переважно цис-конфігурацію, що призводить до вигину та вкорочення вуглецевого ланцюга. Поліненасичені жирні кислоти мають декілька вигинів, і їх молекули характеризуються значною жорсткістю, на відміну від насичених жирних кислот, в яких атоми вуглецю вільно обертаються навколо одинарних зв'язків, характеризуються більшою гнучкістю і довжиною.

· Такі особливості структури насичених і ненасичених жирних кислот впливають на будову та властивості мембран, до складу яких вони входять.

Таблиця 1 - Деякі фізіологічно важливі насичені і ненасичені жирні

Кислоти

Кодове позначення Тривіальна назва Систематична назва Хімічна формула сполуки
С6:0 Капронова Гексанова СН3 – (СН2)4 – СООН
С8:0 Капрілова Октанова СН3 – (СН2)6 – СООН
С10:0 Капронова Деканова СН3 – (СН2)8 – СООН
С12:0 Лауринова Додеканова СН3 – (СН2)10 –СООН
С14:0 Міристинова Тетрадеканова СН3 – (СН2)12 –СООН
С16:0 Пальмітинова Гексадекнова СН3 – (СН2) 14 –СООН
С18:0 Стеаринова Октадеканова СН3 – (СН2)16 –СООН
С20:0 Арахісова Ейкозанова СН3 – (СН2)18 –СООН
С22:0 Бегенова Докозанова СН3 – (СН2)20 –СООН
С24:0 Лігноцеринова Тетракозанова СН3 – (СН2)22 –СООН
Мононенасичені жирні кислоти
С16:1 Пальміто-олеїнова 9-гексадеценова СН3 – (СН2)5 – СН= =СН– (СН2)7 – СООН
С18:1 Олеїнова 9-октадеценова СН3 – (СН2)7 – СН= =СН– (СН2)7 – СООН
С22:1 Ерукова 13- докозенова СН3 – (СН2)7 – СН= =СН–(СН2)11 – СООН
Поліненасичені жирні кислоти
С18:2 Лінолева 9,12-октадекадієнова СН3 – (СН2)4 – СН= =СН – СН2 – СН= СН– (СН2)7 – СООН
С18:3 Ліноленова 9,12,15-октадека-трієнова СН3 – СН2 – СН= =СН – СН2 – СН= =СН – СН2 – СН= =СН– (СН2)7 – СООН
С20:4 Арахідонова 5,8,11,14-ейкоза-тетраєнова СН3 – (СН2)4 – СН= =СН – СН2 – СН= =СН – СН2 – СН= =СН – СН2 – СН= =СН– (СН2)3 – СООН
С22:5 Клупанодонова 7,10,13,16,19-доко- запентаєнова СН3 – СН2 – СН= =(СН – СН2 – СН)4= =СН – (СН2)5 – СООН
         

 

 

1.2 Основні шляхи внутрішньоклітинного метаболізму ліпідів

Екзогенні ліпіди перетравлюються у травному каналі, продукти їх гідролізу всмоктуються ентероцитами кишечнику та транспортуються до органів і тканин, де депонуються. Частина ліпідів синтезується в клітинах організму. Резерви ліпідів використовуються відповідно до потреб організму.

Внутрішньоклітинний метаболізм ліпідів містить такі основні процеси:

· ліполіз - гідроліз ТАГ до жирних кислот і гліцеролу;

· β-окиснення жирних кислот;

· синтез (кетогенез) і окиснення кетонових тіл (кетогеноліз);

· ліпогенез - біосинтез жирних кислот, триацилгліцеролів та складних ліпідів;

· метаболізм холестеролу та його біотрансформація на біоло-гічно активні стероїди.

 

1.3 Катаболізм триацилгліцеролів: послідовність реакцій, механізми регуляції активності триацилгліцеролліпази, нейрогуморальна регуляція ліполізу

Жири— важливе джерело енергії в організмі людини. У стані спокою серце, скелетні м'язи, гладенькі м'язи і печінка понад 50% необхідної енергії отримують за рахунок окиснення жирів. Нервові клітини не використовують ліпіди як енергетичне паливо, за виключенням умов тривалого голоду-вання, коли у мозку використовуються як джерело енергії кетонові тіла.

Основна енергетична роль належить триацилгліцеролам. Вони є формою депонування метаболічно активних ліпідів – жирних кислот, а також гліцеролу, який може бути субстратом для утворення глюкози у процесі глюконеогенезу (ГНГ).

 

 

У основному, ТАГ локалізовані в адипоцитах жирової тканини (у ліпоцитах) і у меншій кількості - в ци­топлазмі гепатоцитів, у вигляді жирових краплинок. Вважається, що ТАГ жирових депо виконують таку саму функцію, як і глікоген печінки.

 

1.3.1 Послідовність реакцій ліполізу

Ферментативний гідроліз ТАГ із вивільненням жирних кислот, які надходять у кров, має назву мобілізації жирних кислот із жирової тканини(рис.1).

ТАГ 1 ДАГ 2 МАГ 3 гліцерол + ЖК

Н2О R1COOH Н2О R2COOH Н2О R3COOH

 

Рисунок 1 – Схема реакцій ліполізу

Позначення: 1- триацилгліцеролліпаза (ТАГ-ліпаза); 2 – диацилгліцеролліпаза (ДАГ-ліпаза); 3 – моноацилгліцеролліпаза (МАГ-ліпаза); ТАГ – триацил-гліцерол; ДАГ – диацилгліцерол; МАГ – моноацилгліцерол; ЖК – жирна кислота.

 

Мобілізація ліпідів із жирових депо починається при збільшенні енергетичних витрат організму, при тривалому фізичному навантаженні, у стресових ситуаціях, вичерпанні депо вуглеводів, при голодуванні.

У результаті послідовного розщеплення триацилгліцеролів до диацилгліцеролів, моноацилгліцеролів, вивільняються гліце-рол і жирні кислоти. Вільні (неестерифіковані) жирні кислоти (НЕЖК) надходятьуплазму крові та після зв'язування з сироватковим альбуміном транс­портуються до багатьох тканин, в яких використовуються як джерело енергії. Потік жирних кислот від жирової тканини до органів проходить дуже швидко, тому їх концентрація у плазмі крові незначна - 1-3 % від вмісту ліпідів у крові.

Гліцерол розчиняється у водній фазі крові та транспор-тується у печінку, де в основному відбувається його метаболізм.

1.3.2 Молекулярні механізми регуляції ліполізу

Загальна швидкість ліполізу контролюється активністю ТАГ-ліпази - регуляторного ферменту, який каталізує найбільш повільну реакцію ліполізу. Регуляція активності ензиму відбувається через каскадний механізм за допомогою гормонів: адреналіну, глюкагону, інсуліну, соматотропіну (рис.2).

Активність двох останніх ензимів значно вища і залежить від концентрації відповідних субстратів реакцій.

 

1) – аденілатциклаза;( +)

2) - протеїн-кіназа;ТАГ ДАГ+ ЖК

З) - протеїнфосфатаза.ДАГ- ліпаза

МАГ + ЖК

МАГ- ліпаза

Гліцерол + ЖК

 

 

Рисунок 2 – Каскадна регуляція активності ТАГ-ліпази адипоцитів

 

 

Молекулярною основою регуляції активності ТАГ-ліпази адипоцитів є її ковалентна модифікація (обернене фосфорилю-вання-дефосфорилювання). Каталітично активною є фосфори-льована форма ТАГ-ліпази, дефосфорильована - неактивна.

 

1.3.3 Нейрогуморальна регуляція ліполізу

· Катехоламіни (адреналін, норадреналін), глюкагон - активують ліполіз за рахунок стимуляції цАМФ-залежної каскадної системи і активації ТАГ-ліпази адипоцитів. Ліполітична дія катехоламінів реалізується при фізичному напруженні, стресі, зниженні температури навколишнього середовища. Дія глюкагону проявляється при зменшенні надходження глюкози через шлунково-кишковий тракт або посиленні використання її тканинами. За рахунок дії катехоламінів та глюкагону відбувається швидка активація ліполізу в жировій тканині та мобілізація НЕЖК, що забезпечує підвищені енерге­тичні потреби організму за умов стресу або голодування.

· Інсулінінгібує ліполіз і вивільнення ЖК із адипоцитів за рахунок двох біохімічних меха­нізмів:

а) зменшення концентрації цАМФ через активацію фосфодіесте-

рази цАМФ;

б) підвищення проникності мембран адипоцитів до глюкози, що

приводить до активації гліколізу і ліпогенезу з продуктів

метаболізму глюкози.

· Соматотропін - активує ліполіз у жировій тканині при голодуванні за рахунок підвищення синтезу відповідних ферментних білків. Метаболічні ефекти соматотропіну розвиваються повільно.

· Ліполіз в інших тканинах (м'язах, печінці) регулюється за подібними нейрогу­моральними механізмами.

 

 

1.4 Окиснення жирних кислот: послідовність реакцій, енергетика процесу

 

У результаті ліполізу ТАГ, з жирової тканини вивільняються жирні кислоти і гліцерол. Гліцерол метаболізує у печінці, жирні кислоти окиснюються в різних тканинах з генерацією значної кількості АТФ.

1.4.1 Послідовність реакцій окиснення жирних кислот

Окиснення жирних кислот відбувається у матриксі мітохондрій у циклічному процесі, який має назву b-окиснення жирних кислот (окиснюється b-атом вуглецю жирної кислоти). Відбувається послідовне відщеплення від молекули насиченої жирної кислоти з парною кількістю атомів вуглецю двохвуглецевих фрагментів Ацетил – КоА (рис. 3).

 

(1) активація (2) транспорт (3) b-окиснення

ЖКАцил-КоААцил-КоА Ацетил-КоА

 
 


ФАДН2 і НАДН2(4) ЦЛК

Дихальний ланцюг

(5) тканинне дихання і окислювальне фосфорилювання

Рисунок 3 – Схема послідовності стадій окиснення жирних кислот

Стадії окиснення:

1Активація ЖК відбувається в цитозолі клітин за участю специфічних ацил-КоА-синтетаз (тіокіназ), що утворюють КоА-похідні жирних кислот:

R-СООН + КоА-SН + АТФ ® R-СО-S-КоА + АМФ + ФФн

Жирна кислота Ацил-КоА

 

2 Транспорт ЖК через мембрану мітохондрій:

Ферменти b-окиснення локалізовані всередині мітохондрій. Внутрішня мітохондріальна мембрана непроникна для довго- ланцюгових ацил-КоА. На внутрішній мітохондріальній мембрані функціонує спеціальна човникова транспортна система, яка містить аміноспирт карнітин, що переносить молекули ацил-КоА до матриксу мітохондрій.

 

(СНз)зN+-СН2-СН-СН2-СООН

ОН

Структура карнітину


А Б В

Мембрана

Ацил-КоА + КарнітинКарнітин + Ацил-КоА

Карнитин-ацилтрвнсфераза ІТ Карнітин-ацилтрвнсферазаІІ

HS-КоА + Ацилкарнітин Ацилкарнітин +HS-КоА

 

Транслоказа

b-окиснення

Рисунок 4 – Схема транспорту жирних кислот через мембрану

мітохондрій

 

А) утворення ефіру ацил-карнітину на зовнішній поверхні внутрішньої мембрани мітохондрій за участю ензиму карнітин-ацилтрансферази І:

Ацил-КоА + Карнітин ® Ацилкарнітин +HS-КоА

Б) перенесення ацилкарнітину через мітоходріальну мембрану транспортним білком карнітин-ацилкарнітин-транслоказою;

 

В) зворотня реакція розщеплення комплексу ацилкарнітин на внутрішній поверхні мембрани мітохондрій за участю карнітин-ацилтрансферази II:

Ацилкарнітин +HS-КоА ® Ацил-КоА + Карнітин

Ацил-КоА вступає на шлях b-окиснення, а вільний карнітин виходить з міто­хондрій і бере участь у транспортуванні нової молекули жирної кислоти.

3Ферментативні реакції b-окиснення жирних кислот

Один цикл b-окиснення складається з 4 послідовних реакцій.

· Дегідрування ацил-КоА по a- і b-вуглецевих атомах (або 2,3) за участю ФАД-залежної ацил-КоА-дегідрогенази:

b a

R-СН2-СН2-СН2-СО~S-КоА+ ФАД®R-СН2-СН=СН-СО~S-КоА + ФАДН2

Ацил-КоА(Сn) Еноїл-КоА

 

· Гідратаціяеноїл-КоА ферментом еноїл-КоА-гідратазою з утво­ренням спиртового похідного 3-оксіацил-КоА (або b-гідроксіацил-КоА):

R-СН2-СН=СН-СО~S-КоА +Н2О® R-СН2-СНОН-СН2-СО~S-КоА

Еноїл-КоА 3(b)-оксиацил-КоА

· Дегідрування під дією НАД-залежної b-оксиацил-КоА-дегідрогенази. Продукт реакції - b-кетоацил-КоА:

R-СН2-СНОН-СН2-СО~S-КоА+НАД®R-СН2-СО-СН2-СО~S-КоА+НАДН2

(b)-оксиацил-КоА (b)-кетоацил-КоА

· Тіолазна реакція – фермент тіолаза, або ацетил-КоА-ацилтрансфераза. У результаті реакції утворю­ється моле-кула КоА-похідного жирної кислоти, скороченого на два вуглецеві атоми, та ацетил-КоА:

R-СН2-СО-СН2-СО~S-КоА+НS-КоА® R-СН2-СО~S-КоА+СН3-СО~S-КоА

(b)-кетоацил-КоА Ацил-КоА(Сn-2) Ацетил-КоА

 

· Ацил-КоА, що скоротився на 2 атоми вуглецю знову вступає у цикл b-окиснення до повного розщеплення жирної кислоти.

4 Результат 1-го циклу b-окиснення:

· від однієї молекули жирної кислоти відщеплюється одна молекула ацетил-КоА, яка катаболізує далі в ЦЛК (рис.3-(4);

· вихідна молекула ацил-КоА скорочується на два вуг­лецевих атоми;

· відновлені коферменти – ФАДН2 і НАДН2, які утворюються, передають відновлювальні еквіваленти у дихальний ланцюг мітохондрій (рис.3-(5), де вони використовуються в синтезі АТФ;

· для пов­ного розщеплення до ацетил-КоА молекули жирної кислоти з парною кількіс­тю атомів вуглецю (n) потрібно (n/2- 1) циклів b-окиснення, в результаті яких утворюється (n/2) ацетил-КоА;

· сумарне рівнян­ня b-окиснення на прикладі пальмітинової кислоти має вигляд:

7 циклів b-окиснення

С15Н31СО~S-КоА + 7КоА-SН + 7ФАД+ + 7НАД+ + 7Н2О ®

8 СН3-СО~S-КоА + 7ФАДН2 + 7НАДН.Н

 

Енергетичний баланс b-окиснення жирних кислот

Підрахунок енергетичного балансу окиснення жирних кислот на прикладі пальмітинової кислоти (С16:0):

· у кожному циклі b-окиснення вивільняється 1 молекула ацетил-КоА, яка окиснюється в ЦЛК з утворенням 12 молекул АТФ. Під час окиснення пальмітату утворюється (Сn/2) Ацетил-КоА:

16/2 = 8 Ацетил-КоА

8 х 12 АТФ= 96 АТФ

 

· У кожному циклі b-окиснення відновлюються ФАДН2 і НАДН2, які передають відновлювальні еквіва­ленти до дихального ланцюга мітохондрій, в результаті чого генеру-ються 2АТФ за рахунок ФАДН2 та 3АТФ за рахунок НАДН2, загалом 5 молекул АТФ.

· Повне розщеплення жирної кислоти проходить за (n/2-1) циклів b-окиснення. У випадку пальмітату: (16/2-1=7циклів). У 7 циклах утворюються 7 ФАДН2 і 7 НАДН2 . Відповідно у кожному циклі: 5 АТФ= (5х7)= 35 молекул АТФ.

· Враховуючи витрату 1 молекули АТФ на етапі активації жирної кислоти – сумарний ефект b-окиснення пальмітату:

(96+35-1)=130 АТФ

· Сумарне рівняння окиснення пальмітинової кислоти в мітохондріях:

С15Н31СООН+23О2+130АДФ+130Фн ®16СО2+16Н2О+130АТФ

1.5 Окиснення ненасичених жирних кислот та жирних кислот із непарним числом атомів вуглецю

Окиснення ненасичених жирних кислот відбувається за тим самим механізмом, що і окиснення насичених жирних кислот, але існують деякі особливості.

Подвійні зв'язки в структурі природних ненасичених жирних кислот (олеїнової, лінолевої) мають цис-конфігурацію,але в КоА-ефірах ненасичених жирних кислот, які є проміжними продуктами β-окиснення насичених жирних кислот, подвійні зв'язки мають транс-конфігурацію.

Поступове відщеплення Ацетил-КоА від ненасиченої жирної кислоти до першого подвійного зв'язку призводить до утворення еноїл-КоА, в якому подвійний зв'язокрозміщений між 3-м і 4-м атомами вуглецю (Δ3,4 – еноїл-КоА) і має цис-конфігурацію, а не між 2-м і 3-м (Δ2,3– еноїл-КоА) з транс-конфігурацією.

 

Н Н Н

│ │ │

R-CН2-С=С-СН2-СО~S-КоА R-CН2-СН2-С=С-СО~S-КоА

Н

Δ3,4цис-Еноїл-КоА Δ2,3транс-Еноїл-КоА

У тканинах міститься фермент Δ3,4–цис → Δ2,3–транс-еноїл-КоА-ізомераза, який переміщує подвійний зв'язок із положення 3-4 в положення 2-3, а також змінює конфігурацію подвійного зв'язку з цис- на транс-положення.

 

Н Н │ │

СН3-(CН2)7-С=С-(СН2)7-СООН + АТФ + НS-КоА

Олеїнова кислота

 
 


Н Н

│ │

СН3-(CН2)7-С=С-(СН2)7-СО~S-КоА + АМФ + ФФн

Олеїл-КоА

β-окиснення

Н Н

│ │

3СН3-СО~S-КоА + СН3-(CН2)7-С=С-СН2-СО~S-КоА

Δ3,4цис-Еноїл-КоА

Δ3,4–цис → Δ2,3–транс-Еноїл-КоА-

ізомераза

Н

СН3-(CН2)7-СН2-С=С-СО~S-КоА

Н

Δ2,3– транс-Еноїл-КоА

β-окиснення

 

6СН3-СО~S-КоА

Ацетил-КоА

 

Рисунок 5 – Етапи β-окиснення олеїнової кислоти

 

 

Еноїл-КоА перетворюється далі шляхом β-окиснення. Для β-окиснення жирних кислот, які мають два і більше ненасичених зв'язків, додатково необхідно фермент – 3-гідроксиацил-КоА-епімераза.

Окиснення жирних кислот із непарним числом атомів вуглецю. Більшість природних ліпідів містять жирні кислоти з парним числом атомів вуглецю. У ліпідах багатьох рослин і деяких морських організмів присутні жирні кислоти з непарним числом атомів вуглецю. Ці жирні кислоти окиснюються таким самим чином, як і жирні кислоти з парним числом вуглецевих атомів, але на останньому етапі β-окиснення утворюється одна молекула пропіоніл-КоА і одна молекула Ацетил-КоА, а не дві молекули Ацетил-КоА.

Активований тривуглецевий фрагмент – пропіоніл-КоА – включається у ЦЛК після перетворення на сукциніл-КоА.

 

НСО3­- АТФ АМФ ФФн СОО-

СН3-CН2-С-S-КоА Пропіоніл-КоА-карбоксилаза Н-С-СН3

║ │

О С-S-КоА

Пропіоніл-КоА ║

О

D-метилмалоніл-КоА

метилмалоніл-

епімераза

СОО-

│ СОО-

2

│ Н3С-С-Н

2

Метилмалоніл-КоА-мутазаС-S-КоА

С-S-КоА

О

О

Сукциніл-КоА L-метилмалоніл-КоА

Рисунок 6 – Механізм окиснення попіоніл-КоА

 

Перший фермент - пропіоніл-КоА-карбоксилаза - біотин залежний, останній - метилмалоніл-КоА-мутаза - містить дезоксиметилкобаламін – коферментну форму вітаміну В12. При порушенні активностіметилмалоніл-КоА-мутази внаслідок нестачі в організмі вітаміну В12 або спадкового дефекту утворення апоферменту, в крові і сечі з'являються у великій кількості метилмалонова та пропіонова кислоти.

 

1.6 Метаболізм гліцеролу

Гліцерол, який вивільняється під час гідролізу триацил-гліцеролів або гліцерофосфоліпідів, захоплюється переважно печінкою і метаболізує за такими шляхами (рис.7):

· окиснюється в аеробних (1) чи анаеробних умовах (2);

· використовується як субстрат для синтезу глюкози в ГНГ(3);

· повторно використовується для біосинтезу різних класів гліцеридів (4).

 

Активація

Гліцеролкіназа

Гліцерол Гліцерол-3-Ф Гл

АТФ АДФ НАД+

(4) Гліцерол-3-Ф-ДГ (3)

НАДН2

Синтез ТАГ, ФЛ ДАФГАФ

(2)

Лактат ПВК

(1)

АТФ Дихальний ланцюг ЦЛК

Рисунок 7 – Загальна схема шляхів метаболізму гліцеролу

 

· Активація гліцеролу. Включенню гліцеролу до метаболіч-них шляхів передує його активація, тобто перетворення на

 

гліцерол-3-фосфат під дією ферменту гліцеролкінази:

Н2С – ОН Н2С – ОН

│ │

НС – ОН + АТФ НС – ОН + АДФ

Гліцеролкіназа

Н2С – ОН Н2С – ОРО3Н2

 

Гліцерол Гліцерол-3-Ф

· Гліцерол-3-Ф здатен окиснюватися ферментом α-гліцеро-фосфатдегідрогеназою до діоксиацетонфосфату (ДАФ):

Н2С – ОН Н2С – ОН

НАД+ НАДН+Н+

НС – ОН С=О

α-Гліцерофосфатдегідрогеназа

Н2С – ОРО3Н2 Н2С – ОРО3Н2

 

Гліцерол-3-Ф Діоксиацетонфосфат

 

· Діоксиацетонфосфат під дією тріозофосфатізомерази пере-творюється у гліцеральдегід-3-фосфат (ГАФ) -один із центральних метаболітів гліколізу.

Н2С – ОН О=С – Н

│ │

С=О НС – ОН

Тріозофосфатізомераза

Н2С – ОРО3Н2 Н2С – ОРО3Н2

 

Діоксиацетонфосфат Гліцеральдегід-3-фосфат

 

· Подальше перетворення ГАФ іде по шляху ГНГ до Гл і глікогену, або по гліколітичному шляху до ПВК і далі по загаль­ному шляху катаболізму до СО2 і Н2О (рис. 7).

· Окиснення гліцеролу в анаеробних умовах призводить до виділення 2 молекул АТФ (як і в гліколізі), але враховуючи,

 

що 1 молекула АТФ використовується для активації гліце-ролу, енергетичний баланс становить - 1АТФ.

· При повному аеробному окисненні гліцеролу до СО2 і Н2О енергетичний баланс становить 22 молекули АТФ.

Розрахунок:

а) 9 АТФ – утворюється за рахунок 3 НАДН2:

o НАДН+Н+ відновлюється при окисненні гліцерол-3-фосфату до ДАФ;

o НАДН+Н+ - з гліцеральдегід-3-фосфат-дегідроге-назної реакції;

o НАДН+Н+ – з піруватдегідрогеназного комплексу.

б) 2 АТФ синтезуються за рахунок двох реакцій субстрат-ного фосфорилювання в гліколізі.

в) Окиснення 1 молекули ацетил-КоА до СО2 і Н2Ов ЦЛК дає 12 АТФ.

г) 1 АТФ використовується на активацію гліцеролу у першій реакції.

1.7 Метаболізм кетонових тіл

В умовах нормального метаболізму здорового організму основним шляхом використання ацетил-КоА, який утворюється при розщепленні вуглеводів, жирних кислот, амінокислот є ЦЛК. Разом з тим, у печінці існує шлях утилізації ацетил-КоА, що призводить до утворення кетонових тіл, які використову-ються в інших тканинах, як альтернативне метаболічне паливо. На синтез кетонових тіл іде переважно ацетил-КоА, який утворюється під час b-окиснення жирних кислот.

До кетонових «ацетонових тіл» відносяться:

ацетооцтова кислота (ацетоацетат) - СН3-СО-СН2-СООН;

β-оксимасляна кислота - СН3-СНОН-СН2-СООН

(β-оксибутират, або D-3-гідроксибутират);

ацетон - СН3-СО-СН3.

Утворення кетонових тіл відбувається у цитозолі (початкові етапи) та мітохондріях гепатоцитів.

 

 

Послідовність реакцій синтезу кетонових тіл:

 

2СН3СО-S-КоА

Ацетил-КоА

НS-КоА Ацетил-КоА-ацетилтрансфераза

(3-кетотіолаза)

СН3-СО-СН2-СО-S-КоА

Ацетоацетил-КоА

СН3СО-S-КоА

Н2О Гідроксиметилглутарил-КоА-синтетаза (мітох)

НS-КоА (β-ГОМК-синтаза)

ОН

НООС-СН2-С-СН2-СО-S-КоА

СН3

b-окси-b-метилглутарил-КоА (β-ГОМК)

СН3СО-S-КоА Гідроксиметилглутарил-КоА-ліаза (мітох)

 

СН3-СО-СН2-СООН СН3-СО-СН3

Ацетоацетат СО2 Ацетон

НАДН+Н+ b-гідроксибутират-дегідрогеназа

НАД+

СН3-СНОН-СН2-СООН

β-оксибутират (D-3-гідроксибутират)

 

· На першому етапі 2 молекули ацетил-КоА конденсують з утворенням ацетоацетил-КоА (фермент 3-кетотіолаза).

· Ацетоацетил-КоА взаємодіє ще з однією молекулою ацетил-КоА (фермент мітохондріальна b-ГОМК-синтаза). Біосин-тез b-окси-b-метилглутарил-КоА під ч





sdamzavas.net - 2019 год. Все права принадлежат их авторам! В случае нарушение авторского права, обращайтесь по форме обратной связи...