Главная Обратная связь

Дисциплины:






Синтаза (ОМГ-КоА-синтаза)



ОН

НООС-СН2-С-СН2-СО-S-КоА + НS-КоА

‌ │

СН3

β-окси-β-метилглутарил-КоА

· Синтез мевалонової кислоти:

ОН

НООС-СН2-С-СН2-СО-S-КоА + 2НАДФН•Н

‌ │ ОМГ-КоА-редуктаза

СН3

β-окси-β-метилглутарил-КоА

ОН

НООС-СН2-С-СН2-СО-S-КоА + НS-КоА

‌ │

СН3

Мевалонова кислота

ІІ) Перетворення мевалонової кислоти на сквален:

Мевалонова кислота

АТФ

АДФ

Фосфомевалонат

АТФ

АДФ

5-Пірофосфомевалонат

АТФ

АДФ

3-Фосфо-5-Пирофосфомевалонат

Фн

СО2

Ізопентенілпірофосфат ↔ Диметилалілпірофосфат

5)Ізомеризація5)

ФФнКонденсація

Геранілпірофосфат

10)

 
 


Ізопентенілпірофосфат ФФн

5)

Фарнезилпірофосфат

15)

ФарнезилпірофосфатВідновлювальна НАДФН+Н+

15)конденсація

НАДФ+, 2ФФн

Сквален

30)

ІІІ) циклізація сквалену в холестерол:

 

НАДФН+Н+ О2 Н2О НАДФН+

Сквален Ланостерин Холестерол

30) Скваленоксидоциклаза30) (С27)

 

Вірогідно, проміжні продукти на стадіях перетворення сквалену на холестерол зв'язуються із спеціальним сквален- та стеролтранспортувальним протеїном. Цей білок зв'язує стероли та інші нерозчинні ліпіди, що забезпечує їм можливість участі в реакціях, які протікають у водній фазі клітини. Можливо, що при перетворенні холестеролу на стероїдні гормони та жовчні кислоти, а також при утворенні мембран та ліпопротеїнів, холестерол залишається зв'язаним із холестерол-транспортувальним протеїном.

Реакції біосинтезу холестеролу, що вміщують у себе процеси епоксидації, окисного гідроксилювання, деметилюван-ня, каталізують цитохром-Р450-вмісні монооксигенази, які потребують НАДФН·Н та О2.

Сумарне рівняння біосинтезу холестеролу із Ацетил-КоА:

18 СН3СО-SКоА + 13НАДФН·Н + 3О2 + 18АТФ → С27Н46О + 13НАДФ++ 18 КоАSН + 9СО2 + 18АДФ + 6Н4Р2О7 + 6Н3РО4 + Н2О

Регуляція синтезу холестеролу відбувається на рівні ферменту β-ГОМК-редуктази за рахунок таких молекулярних механізмів:

а) за принципом негативного зворотного зв'язку – холестерол, мевалонова кислота, як кінцеві продукти біосинтезу, зменшують швидкість утворення ензиму. Інгібітором ферменту є також холестеролвмісні ЛПНЩ після їх зв'язування з відповідними рецепторами (рецептори апо-В-100). Споживання холестеролу з їжею гальмує синтез ферменту в печінці, а безхолестеринова дієта активує синтез ензиму;

б) шляхом ковалентної модифікації (фосфорильована форма ферменту – неактивна, дефосфорильована – активна);



 

в) шляхом ферментної індукції і репресії - залежно від дії біохімічних модуляторів на швидкість синтезу ензиму;

г) гормональна регуляція – інсулін та гормони щитоподібної залози збільшують активність β-ГОМК-редуктази, глюкагон та глюкокортикоїди – зменшують.

Баланс холестеролу в тканинах. Фактори, які впливають на баланс холестеролу в клітині наведені на рис. 17, табл.3.

 

Клітинна мембрана

Рецептор Регуляція за принципом

ЛПНЩ негативного зворотного зв'язку Синтез

(апо-В-100, Е) _

_

ЛПНЩ ЕХ Х +

АХАТ

 
 


ЛізосомиПул вільного

Холестеролу ЕХ

                       
   
     
       
         
 
 
 
 
 
 


ЛПНЩ ЕХ Х

Безрецепторний шлях Гідролаза ефірів

Холестеролу

ЛПНЩ Х

ЛПДНЩ

Синтез стероїдів

Х мембрани

А-1

ЛХАТ ЕХ

ЛПВЩ

 

Рисунок 17 – Фактори, які впливають на баланс холестеролу в клітиніПозначення: Х- холестерол; ЕХ – ефіри холестеролу; АХАТ – ацил-КоА-холе-стерол ацилтрансфераза; ЛХАТ – лецитин-холестерол ацилтрансфераза;

А-1 – апопротеїно А-1; ЛПНЩ – ліпопротеїни низької щільності; ЛПДНЩ – ліпопротеїни дуже низької щільності

 

Підвищення вмісту холестеролу в тканинах відбувається за рахунок: 1) захоплення холестеролвмісних ліпопротеїнів

 

(ЛПНЩ) відповідними рецепторами; 2) захоплення холесте-ролвмісних ліпопротеїнів без участі рецепторів; 3) захоплення вільного холестеролу, який міститься у багатих холестеролом ліпопротеїдах, клітинними мембранами; 4) синтез холестеролу; 5) гідроліз ефірів холестеролу під дією гідролаз ефірів холестеролу (холестерол естераз).

Зменшення вмісту холестеролу спостерігається при:

1) переході холестеролу з мембрани в ліпопротеїни з низьким вмістом холестеролу (ЛПВЩ). Цей перехід регулює фермент ЛХАТ (лецитин-холестерол ацилтрансфераза); 2) естерифікації холестеролу, яке каталізує фермент АХАТ (ацил-КоА-холе-стерол ацилтрансфераза); 3) використанні холестеролу для синтезу інших стероїдів. Інші важливі фактори, які впливають на рівень холестеролу в організмі наведені в таблиці 3.

 

Таблиця 3. Фактори, які підвищують/знижують рівень холестеролу і

Його синтез

Підвищують Знижують
1 Безхолестеринова дієта підвищує синтез. 1 Холестерол їжі: за принципом негативного зворотного зв'язку інгі-бує β-ГОМК редуктазу.
2 Споживання великої кількості насичених жирних кислот. 2 Голодування: інгібування актив-ності β-ГОМК редуктази і підви-щення активності β-ГОМК ліази та синтезу кетонових тіл.
3 Дієта багата на вуглеводи. 3 Підвищення концентрації жовчних кислот у печінці, які призначаються з лікувальною метою, знижує синтез.
4 Зниження виділення жовчі. 4 Підвищення абсорбції ліпідів і жовчних кислот із кишечника знижує синтез.
5 Відсутність білків у їжі. 5 Споживання поліненасичених жирних кислот знижує синтез.
6 Дефіцит перидоксальфосфату. 6 Циклічний АМФ: інгібує перетворення β-ГОМК редуктази в активну форму.
7 Гормони: інсулін, тиреоїдні гормони, за рахунок активації β-ГОМК редуктази. 7 Гормони: глюкагон, глюко-кортикоїди знижують синтез.

2.5.2 Шляхи біотрансформації холестеролу

Холестерол, що синтезується в організмі, або надходить із їжею підлягає біотрансформації, в результаті якої утворюються біологічно активні стероїди та створюються умови для екскреції холестеролу (рис.18).

 

* Синтез глюкокортикоїдів

та мінералокортикоїдів

Синтез стероїдів* Синтез андрогенів

Кора наднирникових * Синтез естрогенів

залоз * Синтез прогестерону

Статеві залози

80-90%

Холестерол * Жовчні кислоти

Основний шлях (печінка) (Холева кислота, хенодезокси-

холева кислота)

КоА-SH АТФ

10% Нейтральні ліпіди

Холіл-КоА

* 7-дегідро-Кишечник Гліцин Таурин

холестерол

 
 


* Вітамін D3 *Копростерол *Глікохолева * Таурохолева

(Копростанол) кислота кислота

Рисунок 18 – Шляхи біотрансформації холестеролу в організмі людини

 

Біотрансформація холестеролу здійснюється за рахунок введення в молекулу стеролу додаткових гідроксильних груп та модифікації бічного ланцюга. Реакції окисного гідроксилювання стероїдів (мікросомального окиснення) відбуваються у мембранах ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів або у мітохондріях наднирникових і статевих залоз під дією цитохром Р-450-вмісних монооксигеназ.

 

 

Першим етапом біотрансформації холестеролу є його етери-фікація з утворенням ефірів – холестеридів. Переважна частина холестеролу крові та тканин етерифікована жирними кислотами у положенні С3. Для етерифікації використовуються ненасичені жирні кислоти – переважно лінолева С18:2 та олеїнова С18:1.

1 Етерифікація холестеролу в тканинах і в плазмі крові відбувається за різними механізмами.

А. Зовнішньоклітинна етерифікація найбільш активно відбу-вається у ЛПВЩ. Перенесення ацильного залишку з (β-) положення фосфатидилхоліну на гідроксильну групу холестеролу відбувається під дією ЛХАТ.

ЛХАТ

Холестерол + фосфатидилхолін→холестерол-ефір + лізофосфатидилхолін

Б. Внутрішньоклітинна етерифікація відбувається у мем-бранах ендоплазматичного ретикулюма клітин печінки, надир-никових залоз, кишечника, шкіри під дією АХАТ. Фермент утворює в клітинах резерв холестеролу, який після деетери-фікації під дією естераз, може бути використаний для синтезу стероїдів.

АХАТ

Холестерол + ацил-КоА → холестерол-ефір + КоА-SН

 

2 Біосинтез жовчних кислот. До жовчних кислот належать гідроксильовані похідні холанової кислоти – холева (3,7,12- триоксихоланова), дезоксихолева (3,12-діоксихоланова), хено-дезоксихолева (3,7-діоксихоланова), літохолева (3-оксихо-ланова) кислоти. Первинні жовчні кислоти холева і дезокси-холева синтезуються у гепатоцитах шляхом гідроксилювання ядра холестеролу та часткового окиснення бокового ланцюга молекули (рис. 19).

На першому етапі синтезу жовчних кислот молекула холестеролу гідроксилюється під дією швидкістьлімітувального ензиму - 7-α-гідроксилази. Фермент є мікросомальною ізофор-мою цитохрому Р-450 та функціонує за участю НАДФН·Н, кисню та вітаміну С.

Основні шляхи регуляції активності 7-α-гідроксилази:

1 - ковалентна модифікація. Фосфорильована форма ферменту активна, дефосфорильована форма – неактивна.

2 - принцип негативного зворотного зв'язку.Жовчні кислоти інгібують активність 7-α-гідроксилази.

Недостатність вітаміну С (аскорбінової кислоти) призводить до гальмування біосинтезу жовчних кислот, і накопичення холестеролу в клітинах.

 

ПЕЧІНКА

Жовчні кислоти

НАДФН+Н+2 - НАДФ

Холестерол 7-α-Гідроксихолестерол

Вітамін С 7-α-Гідроксилаза

2КоА-SН,О2НАДФН+Н+2

НАДФН+Н+2КоА-SН

12-α-ГідроксилазаВідновлення, гідроксилювання,

Пропіоніл-КоА окиснення Пропіоніл-КоА

Холіл-КоА Хенодезоксихоліл-КоА

(3,7,12-триоксихоланова) (3,7-діоксихоланова)

Таурин Гліцин Таурин Гліцин

Кон'югація





sdamzavas.net - 2019 год. Все права принадлежат их авторам! В случае нарушение авторского права, обращайтесь по форме обратной связи...