Главная Обратная связь

Дисциплины:






Фармакокинетика и фармакодинамика



Доцент Орлова Т.В.

КУРСК – 2008-2009 г.

Содержание

Введение……………………………………………………………………..3 стр.

Глава 1.Биофармация как теоретическая основа технологии лекарственных форм
1.1 Общие сведения о биофармации………………………………………..4стр.

1.2. Биологическая доступность………………………...……………........5стр.

1.3. Фармакокинетика и фармакодинамика…………………………...…7стр.

Глава 2. Метод исследования лекарственных веществ «In vivo»

2.1. Международный стандарт GLP………………………….………...….13стр.

2.2. Экспериментальные доклинические исследования на животных.....16стр.

2.3. Выбор доз в зависимости от вида животного...…………...…………18стр.

Глава 3. Конкретные примеры исследования лекарственных

Веществ на лабораторных животных.

3.1. Изучение местнораздражающего действия препарата тодикамп

на функции жизненно важных органов………………………………………..……………………………..24стр.

3.2. Фармакологические свойства трансдермальной терапевтической системы, содержащей 3-оксифеназепам……………………………....…..31стр.

3.3. Гистологический процесс в матке при сочетанном действии

эстрадиола и факторов, изменяющих уровень пролактина в организме…………………………………………………………………....34стр.

3.4.Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность алкиламидов 2-алкокси-4,6-диметил-никотиновых кислот……………...44стр.

3.5Противовоспалительные и анальгетические свойства двух

бициклических аналогов ацетаминофена ………………………………..45стр.

Заключение……………………………………………………………..….50стр.

Список литературы………………………………………………….........51стр.

 

Введение

Среди других фармацевтических наук (фармацевтическая химия, фармакогнозия) технология ЛФ занимает своеобразное положение. По определению профессора А.А. Иовского, она является вершиной фармации, ее завершающим этапом. Не зная свойств лекарственных веществ ( изучаются фармацевтической химией), лекарственного растительного сырья (изучается фармакогнозией), невозможно правильно изготовить ЛФ.
Технология ЛФ как наука имеет прикладной характер. Ее развитие способствует достижения в области химии, физики, биологии и др. Например, интенсивное развитие химии ВМС имело значение не только для технических наук, но и для медицины и фармации, физической и коллоидной химии (учение о стабилизации гетерогенных систем), микробиологии ( методы стерилизации) и развития технологии ЛФ. Но чтобы правильно приготовить ту или иную лекарственную форму нам необходимо знать не только физико-химические свойства лекарственного вещества, но и его биологическую доступность, его фармакокинетику и фармакодинамику. Поэтому специалистам приходится прибегнуть к методам исследования в живом организме (in vivo). Этот метод дает нам наиболее эффективно исследовать биологические характеристики исследуемого препарата, позволяет определить наиболее удобный и эффективный вид лекарственной формы, безопасную и самую эффективную концентрацию, приблизительную схему лечения этим препаратом другие не менее важные характеристики необходимые при использовании лекарственного препарата.




Глава 1. Биофармация как теоретическая основа технологии лекарственных форм
1.1 Общие сведения о биофармации

До 60-х гг. XX в. в фармации существовал унаследованный от предыдущего этапа развития товароведческий подход к характеристике лекарственных препаратов. Лекарственный препарат ха­рактеризовался как продукт, обладающий определенной массой (объемом), геометрической формой, внешним видом, концентрацией лекарственных веществ.

Как уже было сказано, толчком к развитию биофармации как науки, изучающей зависимость фармакологического действия препарата от различных факторов, послужили полученные в эксперименте на животных и в клинических исследованиях данные о значительном различии активности препаратов с одинаковой кон­центрацией действующего вещества, но полученных с использо­ванием разных технологий, вспомогательных веществ, оборудования и т.п.

Были отмечены случаи терапевтической неэквивалентности, т.е. разной эффективности препаратов с равной дозой действующего вещества в одной и той же лекарственной форме, но изготовленных различными производителями. Терапевтическая неэквивалентность была установлена для производных кумарина, антибиотиков, стероидных гормонов, сульфаниламидов и других лекарственных веществ. Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, этот факт оказался неожиданным.

Впервые основные положения биофармации были сформули­рованы в работах Дж. Вагнера (G.Wagner) и Дж.Леви (G.Levy). В нашей стране первые работы по биофармации были опублико­ваны П.Л.Сеновым, А. И.Тенцовой, И.С.Ажгихиным. С 1978 г. существует комплексная программа по биофармации, которая по­стоянно совершенствуется.

Биофармация в современной технологии лекарственных форм служит научной основой поиска, создания, исследования и изготовления высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость фармакологической эффективности лекарствен­ных препаратов от следующих факторов:

Ø химической природы лекарственного вещества и его концентрации;

Ø физического состояния лекарственного вещества (размера частиц, формы кристаллов, наличия или отсутствия заряда на по­верхности частиц и др.);

Ø химической природы, физического состояния и концентрации вспомогательных веществ; вида лекарственной формы и способа введения;

Ø фармацевтической технологии, применяемого в технологическом процессе оборудования.

Взаимодействию клеток организма с лекарственным веществом предшествуют этапы:

высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы;

· диффузии лекарственного вещества к биологической мембране, месту всасывания;

· внедрения лекарственных веществ в мембраны, движения че­рез них, распределение в жидкостях, способствующих транспорту (кровь, лимфа);

· взаимодействие лекарственного вещества с рецепторами.[1]


1.2. Биологическая доступность

Биологическая доступность лекарственных средств определяется количеством действующего вещества, содержащегося во вводимом препарате, которое попадает в системный кровоток в неизмененном виде. Ее величину измеряют отношением количества действующего вещества в крови к введенной дозе и выражают в процентах. При внутривенном введении биодоступность различных лекарственных веществ оказывается максимальной, т.е. равной 100%. При любых других путях введения она никогда не достигает максимума, поскольку полнота и скорость всасывания зависят от многих факторов биологического и фармацевтического характера. К биологическим факторам относят индивидуальные особенности организма больного (пол, возраст, масса тела), состояние систем всасывания (в зависимости от места введения), особенности распределения, биотрансформации и экскреции лекарственных веществ. Из фармацевтических факторов основное значение имеют химические и физико-химические свойства лекарственного вещества, лекарственная форма, в которой оно назначается, природа используемых для изготовления лекарственной формы вспомогательных веществ, особенности технологии производства лекарственной формы и др.

Поступление лекарственного вещества в системный кровоток происходит путем освобождения его из лекарственной формы и последующего всасывания через биологические мембраны. Освобождение лекарственного вещества определяется скоростью дезинтеграции лекарственной формы и временем растворения вещества в биологических жидкостях. Как правило, между скоростью растворения лекарственного вещества в биологических жидкостях и его биодоступностью имеется линейная зависимость. Наиболее объективные данные дает метод прямого измерения концентраций лекарственного вещества в плазме крови и (или) в моче. например, абсолютную биодоступность можно определить, сравнивая концентрации какого-либо лекарственного вещества в плазме после внутривенного введения его раствора и после введения другим путем. Биодоступность можно также определить, сопоставляя концентрации лекарственного вещества, вводимого одним и тем же путем в разных лекарственных формах, одна из которых является эталонной.

При исследовании биологической доступности изучают: высвобождение из лекарственной формы; всасывание (адсорбцию) в кровь (лимфу, слезную жидкость и др.); транспорт, биотрансформацию, распределение и выведение лекарственного вещества из организма.

Различают абсолютную и относительную биологическую доступность (Дб). Первая — это доступность лекарственного вещества в стандартной лекарственной форме (например, раствор для внутри­венного введения). Относительная может быть выражена в процентах:

Дб= В/А*100,

где В — количество вещества, всосавшееся при введении исследуе­мой лекарственной формы; А — количество вещества, всосавшее­ся после введения стандартной лекарственной формы.

Оценка биодоступности является одним из важных этапов в процессе разработки новых лекарственных веществ и при внедрении новых лекарственных форм.

Под биотрансформацией понимают совокупность химических (биохимических) изменений вещества в организме.[2]

 

Фармакокинетика и фармакодинамика

Фармакокинетика характеризует изменения концентрации фармакологических или лекарственных веществ в течение определенного времени в биологических жидкостях, органах и тканях. Фармакодинамика описывает изменения морфологических показателей, физиологических функций, различных биологических процессов в зависимости от скорости поступления лекарственного вещества в биологические жидкости и от его концентрации в них.

При разработке новых лекарственных препаратов обязательно учитывают химический состав и физическое состояние лекарственного вещества и подбирают рациональную лекарственную форму. При выборе лекарственной формы важно знать цель применения лекарственного препарата. Например, в офтальмологии применяют глазные капли, глазные пленки. В том случае, когда требуется кратковременное действие лекарственного вещества, например атропина сульфата, расширяющего зрачок для просмотра сосудов глазного дна, более рационально использовать его в глазных каплях. В то же время, пилокарпина гидрохлорид, используемый при лечении глаукомы (повышенного внутриглазного давления), целесообразно применять в виде глазных пленок. Это позволяет сократить введение препарата до 1—2 раз в сутки по сравнению с глазными каплями, которые применяют с интервалом в 2 — 3 ч. В настоящее время созданы интраокулярные лекарственные пленки, созданные на основе коллагена, синтетических или полусинтетических полимеров.

Пленки используют в хирургической практике. Их вводят в переднюю камеру глаза при хирургических вмешательствах, чтобы исключить повторное инфицирование глаза, которое может возникнуть на 5 —7-е сутки после операции. Пленки, содержащие соответствующие лекарственные вещества, могут заменить субконъюнктивальные инъекции.

Правильный выбор лекарственной формы — необходимое усло­вие обеспечения оптимального действия лекарственного вещества. Лекарственная форма оказывает значительное влияние на действие включенного в нее вещества. Сравнительная оценка порошков, таблеток, суппозиториев, растворов, ректальных мазей, содержащих ацетилсалициловую кислоту, эфедрина гидрохлорид, эуфиллин, стрептоцид, сульфадиметоксин, витамин К в одинаковых концентрациях, показала, что существует значительная разница в скорости всасывания и времени нахождения в организме. При введении экстракта сенны слабительный эффект (в опытах на кошках) наступал при использовании суппозиториев через 3,0 — 3,5 ч, порошка — через 4 ч, таблеток — через 7 ч.

Наибольшее влияние на биологическую доступность при изготовлении лекарственных препаратов по индивидуальным рецептам оказывают физическое состояние лекарственного вещества,

правильный выбор вспомогательных веществ и фармацевтическая технология.

Многие лекарственные вещества существуют в нескольких полиморфных модификациях, различающихся фармакологической активностью. Например, сульфадиметоксин, резорцин имеют две полиморфные формы, ацетилсалициловая кислота — пять. Хлор-амфеникол пальмитат, применяемый в педиатрии, имеет три кристаллические модификации (А, В, С) и одну аморфную. Наибольшая активность установлена для кристаллической формы В. Чаще более активными формами являются аморфные. Например, кристаллическая форма новобиоцина практически не всасывается по сравнению с аморфной. Полиморфные превращения возможны в процессе очистки, изготовления препарата, при нарушении условий хранения. Например, стрептоцид имеет три модификации, при этом если его измельчают более 10 мин, третья активная форма переходит в неактивную, что следует учитывать при изготовлении порошков, суспензий, мазей суспензи­онного типа и др.

Знание свойств лекарственных и вспомогательных веществ (характер кристаллов, растворимость в том или ином растворителе, степень гидрофильности и др.) позволяет выбрать оптимальный вариант технологии. Если лекарственное вещество невозможно ввести в растворенном виде, его измельчают, солюбилизируют или подвергают иным технологическим операциям.

Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придают особое значение. Размер частиц в значительной степени влияет на фармакологическую активность препарата. Известно, что с уменьшением размера частиц и увеличением свободной поверхности резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества — энергия Гиббса (Gmm) в изобарно-изотермическом процессе.

Измельчение может существенным образом влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. При тонком измельчении лекарственные вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в биохимических реакциях в соответствии со вторым началом термодинамики, указывающим естественное направление процесса (Gmax-> Cmin). Например, применение гризеофульвина, сульфаниламидов, ацетилсалициловой кислоты в виде порошков с размером частиц 2 — 5 мкм повышает их эффективность по срав­нению с промышленными таблетированными образцами вдвое. Это позволяет снизить концентрацию вещества, опасность токсического действия, повысить экономический эффект без ущерба для фармакологического действия.

Однако высокая дисперсность может привести к снижению фармакологической активности в результате:

1. гидролитической деструкции, снижения стабильности в присутствии пищеварительных ферментов из-за значительной поверхности контакта вещества с биологической жидкостью;

2. увеличения побочного действия, токсичности (из-за быстрого всасывания, создания высоких концентраций в крови);

3. слишком быстрого выведения лекарственного вещества из организма;

4. химической деструкции веществ под действием кислорода, углерода диоксида и др.;

5. адсорбции из воздуха на поверхности частиц газов, влаги, пыли;

6. сорбции вещества на стенках измельчающей и другой аппаратуры (производственные потери);

7. агрегации, агломерации, конденсации частиц, что отразится на скорости растворения и всасывания.

Получение оптимального размера частиц, равномерное распределение лекарственного вещества в общей массе (объеме) препарата, т.е. достижение однородности при минимальном количестве вспомогательных веществ — основная задача технолога. Особенно усложняется эта задача при изготовлении порошков, суспензий, суспензионных мазей и др. Необходимый размер частиц порошка получают при следующих условиях: правильном выборе ступки или иного измельчающего аппарата; соблюдении определенной последовательности измельчения и смешивания, особых правил и приемов технологии, оптимального времени измельче­ния.

Не меньшее значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. Ни один из фармацевтических факторов не оказывает столь сложного и значительного влияния на действующие вещества, как вспомогательные ингредиенты: Они не являются индифферентными и всегда, так или иначе, влияют на процесс высвобождения и всасывания лекарственного вещества. Поэтому в каждом конкретном случае выбор вспомогательного вещества должен быть индивидуальным по отношению к лекарственному веществу.

Среди факторов, оказывающих значительное влияние на высвобождение лекарственных веществ из мазей и суппозиториев, следует отметить основу, ее тип (гидрофильная, гидрофобная, дифильная), вязкость, физико-химические свойства составляющих ее вспомогательных веществ, концентрацию применяемых эмульгаторов, поверхностно-активных веществ (ПАВ), активаторов или пролонгаторов всасывания. Вязкость, например, влияет на скорость высвобождения лекарственных веществ из мази (их диффузию), дальнейшее всасывание или местное воздействие на клетки кожи, слизистой оболочки или рецепторы.

При исследовании влияния вида основы и применяемых ПАВ установлено, например, что стрептомицина сульфат ограничен но всасывается при ректальном введении суппозиториев, изго­товленных на основе масла какао. Добавление ПАВ (наилучший эффект обеспечивает твин-80) позволяет создать в крови кроликов терапевтические концентрации антибиотиков (выше 15 мкг/мл) в течение 4 ч и обеспечить противотуберкулезное действие.

Хорошо известна способность диметилсульфоксида (димекси-да, ДМСО) легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролонгировать поступление лекарственных веществ в организм.

Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет сни­зить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.

Влияние технологического процесса на фармакологическую активность препарата чрезвычайно велико. Совершенствование технологии, выбор оптимального варианта изготовления, применение современных средств механизации приводит к повышению качества препарата. Улучшаются физико-химические характеристики лекарственной формы, однородность, повышается антимикробная стабильность, что исключает разрушающее действие ферментов микроорганизмов, материалов аппаратуры и других по­вреждающих факторов.[2]


Глава 2. Методы исследования лекарственных веществ «In vivo»





sdamzavas.net - 2017 год. Все права принадлежат их авторам! В случае нарушение авторского права, обращайтесь по форме обратной связи...