Главная Обратная связь

Дисциплины:






ФАРМАКОДИНАМИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ



Молекулярный механизм действия ГК реализуется путем регуляции экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, а также в негеномных эффектах, которые проявляются при использовании высоких доз препаратов. ГК связываются с цито-плазматическими ГК-рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов за счет двух основных механизмов: прямого и опосредованного.

Во-первых, внутри клетки ГК-рецепторы образуют димер, который связывается с участками ДНК, получившими название глюкокортикоидотвечающих элементов (glucocorticoid response elements — GRE), расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена. Во-вторых, ГК-рецепторы взаимодействуют с различными факторами транскрипции или ядерными факторами (nuclear factor — NF). Ядерные факторы, такие как активаторный белок фактора транскрипции (АР-1) и NF-kB, являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др. Причем, фармакологическая активность ГК зависит не столько от их концентрации и длительности сохранения в крови, сколько от состояния рецепторов в тканях и последующего влияния на синтез эффекторных белков. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует ферментфосфолипазу-А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.

Важный молекулярный механизм действия ГК связан с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB — IkBa. Полагают также, что в зависимости от дозы эффекты ГК могут реализовываться на разных уровнях. Например, в низких концентрациях (> 1012 моль/Л) ГК реализуют свое действие только за счет так называемых геномных эффектов, для развития которых требуется 30 и более минут, в средних концентрациях (>109), как геномных, так и рецептор-опосредованных (1—2 мин), и, наконец, в высоких (>104). Наряду с перечисленными выше эффектами определенную роль начинает играть способность ГК влиять на физико-химические свойства биомембран клеток-мишеней (несколько секунд).

Эти данные в определенной степени позволяют объяснить развитие противовоспалительной и иммуномодулирующей активности ГК при назначении их больным в низких (<10 мг/сут), средних/высоких (1 мг/кг/сут) дозах или пульс-терапии (1 г/сут).

Одной из особенностей ГК является развитие резистентности. Полная устойчивость к действию стероидов наблюдается редко (1:1000 больных). Чаще встречается относительная резистентность, при которой у больных отмечается снижение чувствительности к данным лекарственным средствам, что требует их назначения в высоких дозах. Механизм развития устойчивости к действию стероидов изучен пока недостаточно. Первичная резистентность встречается относительно редко. Она характеризуется снижением числа ГК рецепторов в различных клетках. У больных, как правило, отсутствуют побочные эффекты действия ГК. Причины ее неясны, не исключена роль генетических факторов. Значительно чаще встречается вторичная (приобретенная) резистентность к ГК. Она имеет локальный характер, т.е. наблюдается в зоне воспаления. Предполагается, что резистентность этого типа возникает в результате избыточной продукции провоспалительных цитокинов. Вероятными молекулярными механизмами ее развития являются нарушение транслокации комплексов «гормон-рецептор» из цитоплазмы в ядро и взаимодействие с ДНК. Другими вероятными механизмами приобретенной резистентности являются связывание комплекса «гормон-рецептор» с факторами транскрипции, фосфорилирование стероидных рецепторов, снижение активности деацетилазы гистонов.







sdamzavas.net - 2019 год. Все права принадлежат их авторам! В случае нарушение авторского права, обращайтесь по форме обратной связи...